ワイルドカードシリーズ（WCS）が終了し、2025年のポストシーズンは次のラウンドである地区シリーズ（最大５戦）へと進む。WCSの結果から、地区シリーズの組み合わせも決定した。
ナ・リーグは、第１シード・ブルワーズと第４シード・カブスの同地区ライバル対決と、第２シード・フィリーズと第３シード・ドジャースとのスター軍団対決。
一方のア・リーグは白熱した地区優勝争いを演じた第１シード・ブルージェイズと第４シード・ヤンキースが再戦し、そして初のワールドシリーズを目指す第２シード・マリナーズと第６シード・タイガースがぶつかる。
ナショナル・リーグ
ナ・リーグ地区シリーズ（NLDS）は上位シードの本拠地で４日（同５日）に第１戦が行われ、翌５日（同６日）は休養日、６日（同７日）に第２戦が行われる。７日（同８日）の移動日を挟み、下位シードの本拠地に舞台を移して８日（同９日）に第３戦、決着がつかなければ９日（同10日）に第４戦が開催。再び決着がつかなければ、移動日を挟み、上位シードの本拠地に戻って11日（同12日）に第５戦が行われる予定だ。
ブルワーズ（１）－カブス（４）
シーズン中の直接対決：カブスが７勝６敗で勝ち越し。
ポストシーズンでの過去の対戦：初対戦
勝負の鍵：フレディ・ペラルタ（ブルワーズ）がこのシリーズに登場する唯一のエース級投手であるため、両軍のブルペン勝負となる可能性がある。ブルワーズのブルペン陣はシーズンを通して球界屈指の成績を残したが、カブスも現在絶好調。９月、カブスブルペンは奪三振率（１打席あたり）30.8%を記録し、WCSでも13回2/3を投げてわずか１失点しか許さなかった（オープナー後に登板した今永昇太を除く）。
さらに塁上の勝負にも注目。ブルワーズは年間164盗塁を決めてリーグ１位、カブスも161盗塁で同２位に入っており、スピードで流れを変えられる。一方でカブスはブルワーズより57本多く本塁打を放っており、パワーは差が出る要因となるかもしれない。ただ、ブルワーズ投手陣は長打を抑える能力においてリーグトップクラスに入っており、カブスの長打力をどう抑えるかが鍵となる。
注目選手：鈴木誠也
カブスの攻撃陣の鍵を握るのは、鈴木とマイケル・ブッシュだ。鈴木は後半戦に打撃不振に陥り、38試合連続で本塁打が出なかった。しかし、レギュラーシーズン最後の４試合ですべて本塁打を放ち、WCSでも好調。今季ブルワーズに対して打率.120、OPS.428と相性が悪い鈴木が打てれば、カブス打線は勢いづく。
フィリーズ（２）－ドジャース（３）
シーズン中の直接対決：フィリーズが４勝２敗で勝ち越し。
ポストシーズンでの過去の対戦：５度対戦し、直近３度の対戦でフィリーズが勝利。
勝負の鍵：このシリーズは両軍のスター選手の活躍にかかっている。大谷翔平、カイル・シュワーバー、フレディー・フリーマン、ブライス・ハーパーなど球界を代表するスター選手たちが激突する。打線だけでなく、先発マッチアップでも山本由伸、クリストファー・サンチェス、ブレイク・スネルらトップクラスの先発がずらり。地区シリーズではこれ以上望むべくもないほどの好カードだ。
注目選手：トレイ・ターナー右ハムストリングの負傷で９月の大半を欠場したターナーのコンディションは、フィリーズにとって大きな鍵になる。ターナーは今季、OPS.812、ナ・リーグの野手３位のWAR6.7を記録。代名詞のスピードでも36盗塁を稼ぎ、遊撃守備も安定感がある。シリーズの行方を左右するゲームチェンジャーだ。
アメリカン・リーグ
ア・リーグの地区シリーズ（ALDS）は、４日（同５日）と５日（同６日）に上位シードの本拠地で第１、２戦が行われる。６日（同７日）の移動日を挟み、７日（同８日）に下位シードの本拠地で第３戦、決着がつかなければ８日（同９日）に第４戦がそのまま開催。それでも決着がつかなければ、移動日を挟んだ10日（同11日）に上位シードの本拠地に戻って第５戦が行われる。
ブルージェイズ（１）－ヤンキース（４）
シーズン中の直接対決：８勝５敗でブルージェイズが勝ち越し。ブルージェイズは本拠地ロジャースセンターで６勝１敗、ヤンキースも本拠地ヤンキースタジアムで４勝２敗と、互いに本拠地で強い。
ポストシーズンでの過去の対戦：初対戦
勝負の鍵：両軍とも強力打線を擁し、先発投手陣もベテランが多く安定感がある一方、どちらもブルペン陣に不安を抱えている。ただ、最大の違いは守備力。ヤンキースは昨季のワールドシリーズ敗退の一因にもなったようにミスが多いが、ブルージェイズはMLB屈指の守備力を誇っている。この対戦の鍵はヤンキースが投手陣を軸にミスのない野球を展開できるかどうか。ブルージェイズ打線はリーグで最も低い、三振率17.8%を記録しており、高い奪三振力を持つヤンキース投手陣にも対抗できる。
注目選手：ジョージ・スプリンガー36歳のベテランは今季復活を遂げ、特にヤンキースを大きく苦しめた。ヤンキースとの13試合の対戦では打率.348、OPS1.116、４本塁打、12打点と爆発。ポストシーズンにも強く、歴代６位のポストシーズン通算19本塁打、通算OPS.875を記録し、2017年のワールドシリーズMVPにも輝いた。ただ、アストロズ時代はヤンキースとのポストシーズン通算14試合で打率.145と沈黙。ブルージェイズにとってはベテランのリードオフマンの調子が鍵を握る。
マリナーズ（２）－タイガース（６）
シーズン中の直接対決：マリナーズが４勝２敗で勝ち越し。７月にタイガースの本拠地コメリカパークで行われた３連戦は、合計スコア35対14でマリナーズが圧倒して３連勝した。
ポストシーズンでの過去の対戦：初対戦
勝負の鍵：チーム本塁打数はタイガースの198本に対し、マリナーズが238本と圧倒しており、パワー面ではマリナーズが有利で、投手陣の層の厚さもマリナーズに傾く。エース格のブライアン・ウーの出場は不透明だが、それでもジョージ・カービーやローガン・ギルバートらが健在で、ブルペン陣も９月は好調だった。一方、タイガースにはタリック・スクーバルがいる。２年連続のサイ・ヤング賞受賞を目前にする怪物左腕は、WCSで７回2/3、キャリアハイの14三振を記録。第２戦と第５戦の２試合に先発できる可能性がある
注目選手：カル・ローリーローリーは今季歴史的活躍を見せた。メジャーリーグ史上７人目のシーズン60本塁打を成し遂げ、捕手とスイッチヒッターのシーズン記録を更新。本塁打、打点の二冠に輝き、マリナーズを2001年以来の地区優勝に導いた。オールスターのホームランダービーも制するなど、今季はまさにローリーの年と言っても過言ではなかった。ローリーはマリナーズを2001年以来のア・リーグ優勝決定シリーズ（ALCS）へ、そして史上初のワールドシリーズ（WS）へ導けるか。